하나의

Jun 11, 2023

커뮤니케이션 생물학 5권, 기사 번호: 1301(2022) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

TGFβ1은 신장 세포의 운명 결정과 신장 섬유증의 진행에서 조절 역할을 합니다. 여기서 우리는 세포 분화 동안 SMAD3과 히스톤 메틸트랜스퍼라제인 EZH2 사이의 연관성을 보여줍니다. ChIP-seq는 SMAD3와 EZH2가 iPSC와 iPSC 유래 네프론 전구 세포의 게놈을 공동 점유한다는 것을 보여주었습니다. 단일 세포 유전자 발현과 후성유전체 프로파일링의 통합을 통해 우리는 TGFβ1로 처리된 신장 오가노이드에서 새로운 ACTA2+ve/POSTN+ve 근섬유아세포를 확인했으며, 이는 증가된 SMAD3 의존성 시스 염색질 접근성 및 섬유아세포 활성화와 관련된 유전자 발현을 특징으로 합니다. 우리는 scATACseq에 의해 식별된 접근 가능한 유전자좌에서 농축된 모티프에 해당하는 SMAD3, AP1, ETS 전사 인자 계열 및 NUAK1, CREB3L1 및 RARG의 ​​농축을 특징으로 하는 섬유증 관련 레귤론을 확인했습니다. EZH2 특이적 억제제 GSK343을 사용한 치료는 SMAD3 의존성 cis 공동 접근성을 차단하고 근섬유아세포 활성화를 억제했습니다. TGFβ가 염색질에 직접 신호를 보내는 이 메커니즘은 섬유화되고 분화된 상태의 중요한 결정 요인을 나타냅니다.

형질전환 성장 인자 베타(TGFβ)는 다기능 조절제로서 정상적인 항상성뿐만 아니라 줄기와 재생에도 중심적으로 관여합니다. TGFβ 신호전달의 조절 장애는 여러 질병 및 염증성 병리와 관련이 있습니다. 특히 신장 섬유증의 맥락에서 TGFβ1은 섬유화 촉진 인자로서 중심 역할을 하며 말기 신장 질환의 발병 및 진행을 촉진하는 데 중추적인 역할을 합니다. TGFβ1 및 SMAD2/3 신호전달은 여러 실험 동물 모델1 및 신장 질환 환자2에서 증가하며 TGFβ에 대한 중화 항체 및 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드와 그 수용체가 여러 모델에서 섬유증 반응을 약화시키는 것으로 확인된 치료 잠재력이 있습니다3,4,5,6.

전사 활성화는 신장 세포 운명을 조절하는 과정의 핵심이며 프로모터 및 인핸서와 같은 조절 유전자좌에서 염색질 접근성에 의해 조절됩니다. 유도만능줄기세포(iPSC)로 재프로그래밍하는 동안 염색질 접근성의 동적 변화를 매핑하는 DNA-seq 및 ATAC-seq와 같은 게놈 차원의 접근 방식은 뉴클레오솜 점유 및 개방 염색질 영역이 규제 영역, 특히 세포질에서 동적으로 변경된다는 것을 확인했습니다. 전사 인자 재프로그래밍을 위한 결합 부위7,8. 장기 발달 과정과 질병의 변화된 대사 상태에 반응하여 세포 분화 및 성숙에 기여하는 후성 유전적 메커니즘은 재생 치료법 발전을 향한 중요한 단계로 널리 인식되고 있기 때문에 집중적으로 조사되고 있습니다. 이 과정의 중심에는 유전자 발현의 침묵을 중재하는 염색질 리모델링 복합체인 폴리콤 억제 복합체 2(PRC2)가 있지만 폴리콤 반응 요소의 식별은 아직 파악하기 어렵습니다9. 우리는 최근 줄기 세포 분화 동안 SMAD3와 EZH2 사이의 상호 작용을 확인했으며10 섬유증 신장의 손상된 미세 환경에서 염색질 접근을 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 가설을 세웠습니다.

인핸서 및 슈퍼인핸서에서 SMAD3 및 EZH2의 유병률은 염색질 접근 조절에 역할이 있음을 강력하게 시사합니다. 슈퍼인핸서는 생체 내에서 줄기 세포의 정체성, 계보 약속 및 가소성의 기초가 되며 H3K27ac의 손실과 증가로 표시되는 "슈퍼 침묵"의 대상이 되는 것으로 제안된 세포 운명 결정에 중심적으로 관여할 가능성이 높습니다. H3K27me311의. 중요한 것은 운명 결정 중(예: 상처 복구 또는 가소성 획득 중) 인핸서 및 수퍼인핸서의 역학은 미세 환경에 특히 민감하므로 대사 기억을 반영한다는 것입니다. 따라서 계통 결정 인자와 SMAD3 및 EZH2를 이러한 규제 영역에 결합하면 여러 상황에서 표현형 전환에 필요한 염색질 역학에 영향을 미칠 수 있습니다. 최근의 획기적인 발전은 발달과 질병에서 유전자 기능에 대한 기능적, 의문적 연구를 위한 플랫폼으로서 신장 오가노이드를 형성하는 다능성 줄기 세포의 놀라운 자가 조직 능력을 강조합니다.