과학자들이 암의 강력한 '분해물질'을 만들어낸다

May 18, 2023

이미지: 항체 생산을 담당하는 B세포 림프구. 크레딧: Adobe Stock.

런던 암 연구소의 과학자들은 B세포 림프종을 포함하여 암을 유발하는 단백질을 파괴하는 화합물을 개발했습니다.

'분자 접착제'형 분해제는 추가 연구를 통해 궁극적으로 항암제로 개발될 수 있으며 암 생물학을 연구하는 강력한 도구가 될 것입니다.

이는 질병을 유발할 수 있는 단백질을 제거하기 위해 세포의 자연적 처리 시스템을 활용하여 암을 표적으로 삼는 것을 목표로 하는 단백질 분해로 알려진 혁신적인 약물 발견 접근 방식의 한 예입니다.

새로운 연구에서 연구팀은 분해제가 BCL6 단백질(B세포 림프종 세포가 생존하는 데 필요한 단백질)에 선택적으로 달라붙어 파괴되도록 태그를 붙이는 방법을 설명합니다.

BCL6은 DNA에 결합하여 세포 분열과 세포 사멸에 관여하는 유전자를 조절합니다. 이 단백질은 많은 암에서 돌연변이를 일으키며, 그 수준을 억제하거나 낮추는 방법을 찾는 것이 암의 성장을 억제할 수 있는 잠재적인 방법이 될 수 있습니다.

연구자들은 BCL6 단백질의 기능을 방해하고 림프종 세포 성장을 억제하는 화합물을 발견하고자 했습니다. 그들의 초기 연구를 통해 BCL6 억제제로 추가로 개발될 가능성이 있는 여러 화합물이 확인되었습니다.

연구팀은 자신들이 만든 일부 억제제가 BCL6 단백질을 분해하는 추가 능력도 가지고 있음을 관찰했습니다. 이전에 보고된 이들 소분자 분해제는 세포에서 BCL6을 완전히 고갈시킬 수 있었지만 물에 대한 용해도가 낮아 BCL6 수준을 낮게 유지하기 위해 동물 모델에서 충분한 양의 화합물을 투여하기가 어려웠습니다.

The Journal of Medicinal Chemistry에 발표된 새로운 논문에서 팀은 이전 연구 결과를 바탕으로 동물 모델에서 테스트하기에 적합한 특성을 가진 최초의 BCL6 분자 접착제 유형 분해제를 보고했습니다. 이 연구는 Cancer Research UK, Cancer Research Technology(CRT) Pioneer Fund 및 Sixth Element Capital LLP의 자금 지원을 받았습니다.

분해 효과를 제공하기 위해 분자의 어떤 특징이 필요한지 이해함으로써 팀은 BCL6에 더 단단히 결합할 수 있고 수용성을 향상시켜 쥐의 종양에서 단백질의 지속적인 분해를 가능하게 하는 강력한 화합물을 만들 수 있었습니다.

새로운 화합물은 쥐를 대상으로 한 연구에서 BCL6 수준에 약간의 영향을 미쳤습니다. 즉, 약물을 투여하지 않은 대조 종양에 비해 약물이 있는 경우 종양이 상당히 느리게 성장했습니다.

생쥐에 대한 예비 결과는 그리 크지 않았지만 BCL6 표적 분자 글루형 분해제가 다른 치료법과 병용하여 림프종의 종양 성장을 조절하는 데 도움이 될 수 있음을 시사합니다.

BCL6의 지속적인 고갈을 유발하는 약물의 능력은 또한 BCL6 생물학을 연구하는 데 매우 강력한 도구가 됩니다.

단백질 회전율은 세포에서 발생하는 기본 과정입니다. 이는 E3 유비퀴틴 리가제라고 불리는 단백질 계열을 포함한 특수 효소가 결함 있는 단백질을 인식하고 유비퀴틴이라는 작은 조절 단백질로 태그를 지정하는 유비퀴틴 프로테아좀 시스템에 의해 제어됩니다.

유비퀴틴으로 태그가 지정되면 시스템의 다른 부분이 이를 감지하고 태그가 붙은 단백질을 프로테아좀(불필요하거나 손상된 단백질을 분해하는 단백질 복합체)으로 가져갑니다.

분자접착제형 분해제는 표적 단백질과 유비퀴틴 프로테아좀 시스템 사이의 상호작용을 촉진하는 작은 화합물입니다. 이는 단백질의 특정 부위에 결합하여 그 기능을 차단하는 전통적인 '소분자' 약물과는 다른 방식으로 작용합니다.

많은 소분자 약물이 암 치료에 큰 성공을 거두었지만, 단백질 분해 접근법은 현재 '치료할 수 없는' 표적을 공격하고 세포에서 단백질을 완전히 제거함으로써 잠재적으로 오래 지속되는 효과를 가질 수 있는 새로운 치료법의 희망을 제공합니다.

연구 공동 리더이자 ICR 암 약물 발견 센터의 수석 과학자인 Benjamin Bellenie 박사는 다음과 같이 말했습니다.